• ADVANCE est la plus grande étude clinique prospective d’efficacité menée à ce jour dans l’AMN, une maladie orpheline grave à fort besoin médical.
• Le leriglitazone réduit de manière significative la progression des lésions cérébrales et les symptômes liés à la myélopathie
• Minoryx prépare actuellement ses futures discussions avec les autorités règlementaires pour l’approbation du leriglitazone dans le traitement des patients souffrant d’AMN

Mataró, Barcelone, Espagne, le 26 janvier 2021 - Minoryx Therapeutics, société de biotechnologie au stade clinique de Phase 3 spécialisée dans le développement de nouvelles options thérapeutiques différenciées pour les troubles orphelins du Système Nerveux Central (SNC), annonce aujourd’hui les résultats positifs de son essai clinique de Phase 2/3 ADVANCE, qui évaluait le leriglitazone, un nouvel agoniste sélectif des PPARγ, chez des patients masculins atteints d’adrénomyéloneuropathie (AMN), une maladie neurodégénérative entraînant une paraparésie spastique progressive et un dysfonctionnement du système nerveux autonome. Les patients souffrant d’AMN sont par ailleurs plus susceptibles de développer des lésions cérébrales progressives, une forme dévastatrice de la maladie à l’origine de l’apparition rapide de handicaps sévères et pouvant être mortelle en l’absence de traitement approprié.

« Il existe un réel besoin médical pour la prise en charge et le traitement de l’AMN, une condition grave pour laquelle aucun traitement approuvé n’existe à ce jour. L’étude de Phase 2/3 ADVANCE de Minoryx pose un premier jalon dans cette indication, étant la première étude solide, définitive et de grande envergure dont le protocole a été approuvé à la fois par l’Agence Européenne du Médicament (AEM) et par la Food and Drug Administration (FDA) américaine, » commente Uwe Meya, Directeur Médical de Minoryx Therapeutics. « Bien que le critère d’évaluation principal ne soit pas concluant dans la population globale, le leriglitazone a montré des bénéfices cliniques significatifs dans plusieurs critères d’évaluation chez des patients souffrant d’AMN. Ces résultats cliniques, combinés à ceux démontrant une réduction de la progression des lésions cérébrales, sont porteurs de promesses pour cette population de patients pour laquelle aucune option thérapeutique viable n’existe à ce jour. »

L’essai ADVANCE était une étude pivot multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo menée en Europe et aux Etats-Unis. L’étude a recruté 116 patients, randomisés entre les groupes de traitement par leriglitazone ou par le placebo selon un ratio de 2:1. La durée du traitement était fixée à 96 semaines, l’étude ayant été complétée par 96 patients au total. Parmi eux, environ 90% ont choisi d’intégrer l’extension ouverte du programme au cours de laquelle la collecte de données se poursuivra. Le traitement par leriglitazone a notamment montré chez tous les patients un engagement des PPARy, évalué par un biomarqueur (l'adiponectine), au niveau requis pour considérer une efficacité.


Les résultats principaux clés de la phase de traitement en double aveugle menée sur deux ans incluent :

• Une différence statistique et cliniquement significative observée chez les patients présentant des symptômes précoces, malgré le critère d’évaluation principal, un changement par rapport au niveau de référence dans le test de 6 minutes de marche (6MWT), non concluant dans la population globale.
   
• Au niveau de l’équilibre du corps, qui reflète le système neurophysiologique le plus affecté par l’AMN, les patients traités par leriglitazone ont montré des différences statistiquement significatives par rapport au placebo sur plusieurs paramètres et dans des conditions incluant les positions « yeux fermés, pieds joints » (respectivement p=0,036 et p=0,003, pour les critères totaux et médiatéraux de l’analyse de la covariance (ANCOVA)) et « yeux clos, pieds écartés » (p=0,004 pour les critères antéropostérieurs de l’ANCOVA). Ces données suggèrent fortement que le leriglitazone peut ralentir la progression de l’AMN et la perte de contrôle de l’équilibre et de la posture du corps.
   
• Le leriglitazone a également montré des tendances positives cohérentes par rapport au placebo dans les deux outils de mesure clinique de référence utilisés, l’Expanded Disability Status Scale (EDSS) et le Severity Score System for Progressive Myelopathy (SSPROM), avec des valeurs p inférieures à 0,1 (selon l’ANCOVA). De plus, ces effets bénéfiques sur la progression de la myélopathie étaient plus importants chez les patients dont les symptômes étaient plus récents.
   
• L’amélioration dans ces tests fonctionnels et sur les échelles neurologiques a par ailleurs démontré un effet clinique significatif et cohérent dans la population globale. Cette amélioration s’est également traduite par un effet dans l’évaluation de l’amélioration globale par le patient, par le médecin et par l’échelle de mesure de la qualité de vie EuroQol (EQ-5D-5L).
   
• Enfin, le leriglitazone a réduit de manière significative la progression des lésions cérébrales, un critère secondaire d’évaluation pré-spécifié, comme ont pu le montrer l’évaluation par imagerie et le suivi clinique :
  • La lecture centrale de l’Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM), évaluée par deux lecteurs indépendants en aveugle par rapport à la répartition des groupes de traitement, a montré que 8 des 39 patients du bras traité par placebo ont développé de nouvelles lésions ou ont montré une progression des lésions déjà existantes, contre 3 patients sur les 77 du bras actif (p=0,0066 ; test de Fisher unilatéral).
  • 6 patients randomisés du bras traité par placebo ont montré une progression des lésions cérébrales existantes et ont été indépendamment diagnostiqués d’une Adrénoleucodystrophie cérébrale (ALDc) par leur centre clinique. Aucun cas similaire n’a été observé parmi les 77 patients randomisés dans le bras de traitement actif (p=0,0015 ; test de Fisher unilatéral).
  • Par ailleurs, dans la population de patients globale, les patients traités par leriglitazone ont présenté une amélioration significativement moins importante au niveau des scores de Loes, une mesure neuroradiologique des lésions cérébrales (p=0,024 selon l’ANCOVA).
  • Des marqueurs biochimiques du dommages neuronal et de l’inflammation, tels que les neurofilaments légers, ont confirmé l’effet protecteur du leriglitazone sur les tissus neuronaux.
     
• De manière générale, le leriglitazone a présenté un profil de sécurité sûr et a été bien toléré. Comme prévu sur la base du mécanisme d’action du composé, la prise de poids et l’oedème étaient les effets secondaires indésirables les plus fréquents associés au traitement par leriglitazone. Surtout, aucun évènement indiquant une augmentation du risque cardiaque n’a été détecté dans cette population de patients.

« L’apparition d’une inflammation cérébrale constitue un danger mortel chez les patients souffrant d’AMN. Nos données suggèrent que ce risque peut être réduit de manière significative, » commente Wolfgang Koehler, MD, coordinateur et investigateur principale d’ADVANCE, Université du Centre Médical de Leipzig. « Dans l’AMN, la neurodégénérescence est en général plus forte chez les patients au stade le plus précoce de la maladie et elle se stabilise à plus long terme. En ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires, un effet avait déjà pu être observé sur l’ensemble de la population de patients mais pour le critère d’évaluation principal de cet essai clinique, nous avons pu observer des différences claires par rapport au placebo pour les patients dont la maladie était plus récente, soulignant la nécessité de traiter cette pathologie le plus tôt possible. »

« Sur la base des résultats de cet essai clinique, Minoryx se prépare à échanger avec les autorités règlementaires afin de définir un plan d’action pour enregistrer le leriglitazone et permettre son accès aux patients souffrant d’AMN, » conclut Marc Martinell, Directeur Général de Minoryx Therapeutics. « Minoryx entend poursuivre son évaluation des bénéfices du leriglitazone dans une population plus large de patients et conduit actuellement une étude pédiatrique évaluant les effets du leriglitazone sur la progression de la maladie chez des garçons âgés de 2 à 12 ans souffrant d’Adrénoleucodystrophie cérébrale, l’un des phénotypes de l’ALD liée à l’X les plus courants. »

Le leriglitazone s’est vu octroyé par l’AME et la FDA le statut de médicament orphelin pour le traitement de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD-X) et a obtenu de la FDA la désignation « fast track » et celle d’application aux maladies pédiatriques rares pour le traitement de l’ALD-X. Minoryx Therapeutics poursuit actuellement l’analyse des données de son étude et prévoit d’échanger avec les autorités règlementaires dans les prochains mois afin de discuter des possibilités d’enregistrement.